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Avaliação clínica da eficácia da associação dos nucleotídeos uridina e citidina com vitamina B12 em anemias

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A deficiência de vitamina B12 está habitualmente associada com anemia perniciosa, que para além disso também a deficiência resulta em uma série de sintomas clínicos, incluindo a gastrite atrófica auto-imune e doença (1). A anemia megaloblástica resultante de deficiência de vitamina B12, também leva a alterações neurológicas que formam um quadro clínico clássico de degeneração sub-aguda da coluna vertebral dorsal e lateral, como consequência de alterações na formação da mielina (1,2).

Os indivíduos afetados apresentam frequentemente neuropatia simétrica que afetam os membros inferiores mais severamente do que os membros superiores (3). A primeira manifestação desta neuropatia é normalmente parestesia e ataxia associada a uma perda de vibração e posição percepção de que pode evoluir para um quadro clínico mais grave consiste em fraqueza, espasticidade, clonus, paraplegia e urinária e incontinência fecal (4).

O tratamento padrão consiste de cobalamina suplementação oral ou parenteral (5). O potencial analgésico de vitamina B12 exclusivamente ou em combinação, tem sido testado em modelos animais e em ensaios clínicos, confirmando uma acção analgésica, não só em combinação com outras vitaminas e agentes analgésicos, mas também quando administrado isoladamente (6-10).

A neuropatia periférica terapia pode incluir a suplementação de nucleótidos, particularmente com monofosfato de citidina e ribonucleótidos pirimidina uridina trifosfato, cujas propriedades farmacológicas são atribuídos a integração em vias metabólicas de síntese da bainha do nervo e como precursores de RNA neuronal. A suplementação de nucleótidos oral ou parentérica pode ser vantajosa durante os processos biológicos anabólicos em que existe uma maior procura de nucleótidos, como no caso da síntese de proteína neuronal, axonal síntese bainha de mielina ou a síntese de membrana (11-15). A administração oral de uridina e de citidina em gerbilos levou a um aumento clinicamente significativo nos níveis phosphatidilcholine e fosfatidiletanolamina, bem como aumento nos níveis de proteína neuríticas (16).

Este estudo comparou os efeitos de uma combinação de vitamina B12, uridina e citidina com a administração de uridina e citidina sozinho em pacientes com anemia megaloblástica. Métodos Objetivos O objetivo principal deste estudo foi avaliar a eficácia e tolerabilidade da administração oral de uma combinação de vitamina B12 com uridina e citidina em pacientes com anemia, em termos de mudanças nas avaliações laboratoriais de avaliações de base, paciente e do médico da linha de base para visita final , e incidência e severidade de eventos adversos.

O objetivo secundário foi comparar a eficácia ea tolerabilidade da combinação acima mencionada em relação à administração de uridina e citidina sozinho, com respeito a mudanças em avaliações laboratoriais de linha de base, paciente e avaliações do médico e incidência e gravidade dos eventos adversos, em pacientes com anemia. A hipótese que a vitamina B12 adicionada na medicação do estudo produziria uma melhoria clinicamente superior entre os doentes tratados do Grupo A, em relação aos do Grupo B, tanto no laboratório e análise clínica. População do estudo Após a aprovação do protocolo pelo comitê de ética local (nº 23/2004), 80 pacientes foram randomizados para o tratamento em regime ambulatorial. Os critérios de elegibilidade exigido que os pacientes ter entre 18 e 65 anos de idade, com uma apresentação clínica e laboratorial de anemia, resultante ou não de doença auto-imune, causada por deficiência de vitamina B12. Pacientes do sexo feminino na pré-menopausa que entraram no estudo eram obrigados a submeter-se a um teste de gravidez de urina e manter métodos anticoncepcionais adequadas para a duração do ensaio clínico. Todos os pacientes randomizados Foi obtido consentimento antes de quaisquer procedimentos relacionados com o estudo informou.

O estudo foi realizado no Hospital Universitário Constantino Otaviano - um hospital universitário UNIFESO no Rio de Janeiro, Brasil, como parte do programa de pesquisa de pós-graduação, com pacientes encaminhados dos hospitais no Rio de Janeiro. Estabelecimento do tamanho da amostra para este estudo foi estimada pelo número de pacientes anêmicos participaram mensalmente em UNIFESO, incluindo as referidas de outros centros universitários, eo tempo disponível para o recrutamento e tratamento do paciente. O protocolo estimou que 100 pacientes teriam que ser rastreados para atingir o tamanho amostral estimado de 78 pacientes (poder do nível 80 e 5,0 importância, com uma diferença absoluta de 25%, risco relativo com intervalo de confiança de 0,05-0,69 95%). Os procedimentos do estudo Os pacientes foram distribuídos aleatoriamente por ordem de chegada ao centro de estudo e receberam um de 3 dígitos, o paciente número sequencial que foi utilizado como o código de randomização.

O estatístico estudo utilizou aleatória Software Alocação, Versão 1.0.0 para gerar os códigos de randomização, em blocos de igual tamanho de 20. Apenas o estatístico estava ciente da sequência de randomização, que foi mantida trancada até que o paciente última tinha concluído o tratamento. Os pacientes elegíveis foram inscritos no estudo de outubro de 2004 a junho de 2006. pacientes participantes completaram quatro visitas ao centro do estudo: pré-tratamento para o rastreio, randomização e basais avaliações visitar 2 seguinte 20 dias de tratamento Visita 3 seguintes 40 dias de tratamento e Visita 4, após 60 dias de tratamento, a visita de estudo final. Qualquer paciente que apresenta um evento adverso na visita de estudo final foi convidado a retornar ao centro de estudo após 10 dias para uma avaliação de acompanhamento. Se a resolução do evento adverso não tinha sido alcançado após 10 dias, o paciente foi orientado a retornar novamente em intervalos de 10 dias até a resolução do evento adverso. Na visita pré-tratamento, os pacientes foram selecionados consentidas pelo estudo pessoal médico, com um exame e laboratoriais completos avaliações físicas.

O médico investigar com base na ordem de chegada ao centro de estudo pacientes então atribuídos preenchendo os critérios de inclusão de um número de 3 dígitos estudo. Os pacientes receberam a droga em estudo em uma caixa, contendo três blisters de 10 cápsulas. Os pacientes foram divididos em dois grupos, o grupo A e Grupo B. Grupo A receberam cápsulas contendo: 1,0 mg de acetato de hidroxocobalamina, 2,5 mg cytidine 5 '- {P sódio "(2- (trimetilamónio) etil) hidrogénio difosfato}, e 1,5 mg uridina 5'-trifosfato de trissódio e o Grupo B recebeu cápsulas contendo: 2,5 mg citidina 5 '- {P de sódio' (2- (trimetilamónio) -etil) difosfato de hidrogénio}, e 1,5 mg de uridina 5'-trifosfato de trissódio. Ambos os tratamentos foram idênticos em tamanho, forma, cor e embalagem. Os pacientes receberam droga em estudo suficiente para os 20 dias de tratamento, até que a próxima visita de estudo para o centro. Os pacientes foram cuidadosamente instruídos a engolir uma cápsula a cada refeição, um total de 3 cápsulas por dia. Após 20 dias de tratamento, os pacientes retornaram para o centro de estudo para as avaliações de seguimento e receberam a medicação do estudo para os próximos 20 dias de tratamento. Em cada visita de estudo, os pacientes foram convidados a retornar toda a medicação do estudo e embalagem, e estudar protocolo de tratamento adesão foi avaliado. ficácia e tolerabilidade avaliações No pré-tratamento, uma história médica foi tomada e uma avaliação física completa foi realizada, bem como testes de laboratório. A avaliação laboratorial incluiu um hemograma completo (CBC), dosagem de vitamina B12 no soro, volume corpuscular médio (VCM), hemoglobina corpuscular média (HCM), concentração de hemoglobina corpuscular média (CHCM), sódio, potássio, cálcio, fósforo, ácido úrico, o jejum de glicose no sangue, ferritina, creatinina sérica, bilirrubina direta e indireta, alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST), gama-glutamil transferase (GGT), desidrogenase lática, ferro e amilase. Nos seguintes visitas de estudo (Visita 2 após 20 dias de tratamento e Visita 3 após 40 dias de tratamento), os pacientes foram submetidos a uma avaliação física completa, incluindo testes laboratoriais de peso e os sinais vitais com CBC, VCM, HCM, sódio, potássio, cálcio, fósforo , ácido úrico, glicemia de jejum, ferritina, creatinina sérica, bilirrubina direta e indireta, ALT, AST, GGT, desidrogenase lática, ferro e amilase foram realizados. No final de 60 dias de tratamento, os pacientes retornaram ao centro do estudo para a visita final, quando um exame físico completo foi realizada, todas as avaliações laboratoriais realizados nas visitas 2 e 3 foram repetidos, juntamente com soro de dosagem de vitamina B12. Em cada visita de estudo a investigar o médico avaliou o estado geral do paciente em uma escala de 10 pontos, com uma considerada a pior avaliação e 10 a melhor.

Os pacientes também foram solicitados a avaliar sua própria condição geral em uma escala de 10 pontos similar. Para pacientes que apresentam dor no pré-tratamento, um VAS 100 milímetros foi utilizada para avaliar a intensidade da dor, juntamente com uma avaliação da dor que afeta a qualidade de vida global em uma escala de 10 pontos.

Os pacientes portadores de parestesia respondeu a uma avaliação semelhante em uma escala de 10 pontos. Em cada visita após a primeira dose da medicação do estudo, a ocorrência de quaisquer eventos adversos foi avaliada e registada no formulário de pesquisa clínica, bem como quaisquer medicações concomitantes tomadas durante o período de tratamento. Na visita final do estudo, os pacientes foram solicitados a avaliar a sua vontade de continuar o tratamento com a medicação do estudo em uma escala de 10 pontos com um considerado como o menor grau de vontade possível e 10 como o mais alto. Pontos finais de eficácia primária foram definidos como: a realização da gama de referência de laboratório para o VCM (80-96μm3), MCH (27-31pg / ml) e vitamina B12 (150-350pg / ml) a partir de pré-tratamento para a medição visita final, e, pelo menos, uma melhoria de 3 pontos nos escores do paciente e do médico avaliações globais. Para pacientes que apresentam dor, uma redução de pelo menos 20% na pontuação VAS foi estabelecido como um endpoint de eficácia, juntamente com uma melhoria de 3 pontos na avaliação do paciente de escores de dor. Os mesmos parâmetros foram aplicados de melhoria de pontuação para pacientes que apresentam parestesia.

A análise estatística seguiu um plano de análise de dados pré-estabelecidos definidos no protocolo de ensaio clínico para a população com intenção de tratar, incluindo todos os pacientes randomizados para o tratamento que tinham recebido pelo menos uma dose da medicação do estudo, e foi realizada com Graphpad Prism 5.0 software. Dentro do grupo de análise foi realizada por meio de medidas repetidas ANOVA para variáveis ​​contínuas, ou seja, peso, escores da EVA e avaliações laboratoriais. As variáveis ​​categóricas das avaliações paciente eo médico foram analisados ​​usando um qui-quadrado ou teste de Fisher, com intervalo de confiança de 95% 2 caudas. Para as comparações entre os grupos, foi utilizado um 1-way ANOVA para variáveis ​​contínuas e de Fisher ou teste do qui-quadrado para as variáveis ​​categóricas. A significância estatística foi definida com um valor p 2 caudas de menos de 0,05. Toda a equipe clínica e os pacientes participantes foram cegos para atribuição do tratamento ao longo do estudo.

O estatístico e os monitores de dados que teve acesso aos dados unblinded não tem contato direto com os pacientes ou funcionários ensaio clínico envolvidos no estudo. Resultados Dados demográficos Um total de 107 pacientes foram selecionados, a partir de outubro de 2004 a junho de 2006, e 80 pacientes foram randomizados para o tratamento, com 40 pacientes em cada grupo (ver Figura 1). Os dados demográficos estão resumidos na Tabela 1. Avaliações da eficácia A Tabela 2 resume os resultados das avaliações de eficácia. Em ambos os grupos de tratamento, observou-se uma diminuição estatisticamente significativa no volume corpuscular médio (VCM) durante o estudo (p <0,0001 para ambos os grupos). No entanto, apenas os pacientes do Grupo A atingido gama de referência de laboratório. A diferença entre os dois grupos, também foi estatisticamente significativa (p <0,0001). Ambos os grupos de tratamento também tiveram uma diminuição estatisticamente significativa na média de hemoglobina corpuscular (MCH) (p <0,0001 para ambos os grupos). A diferença entre os dois grupos foi clinicamente importante (p <0,0001), enquanto os pacientes do Grupo A única, a proximidade atingido a referência do intervalo, com uma média de 32,21 MCH na visita final. Observou-se um aumento clinicamente importante nos níveis séricos de vitamina B12 em ambos os grupos (p <0,0001 para o Grupo A p <0,0001 para Grupo B). A diferença entre os dois grupos foi também clinicamente importante (p <0,0001), com os níveis de vitamina B12 no soro em pacientes do grupo A mais elevadas que as do grupo B, bem como atingindo gama de referência de laboratório.

No Grupo A, houve um aumento clinicamente significativo nos escores de avaliação do médico (c2 = 129,6 p <0,001), com melhorias nos escores na visita 3 e na visita final. No entanto, nenhuma alteração clinicamente importante foi observado nos escores dessa avaliação no Grupo B (c2 = 20,02 p = 0,567). Diferença entre os grupos nos escores também foi estatisticamente significativa (c2 = 152,1 p <0,001). No Grupo A, a pontuação dos escores de avaliação do paciente melhorou significativamente durante o estudo (c2 = 40,05 p <0,0001) os do Grupo B também mostrou uma variação estatisticamente significativa (c2 = 7,619 p = 0,054). As diferenças de pontuação dos dois grupos de pacientes foi estatisticamente significativa (c2 = 90,68 p <0,0001). Na avaliação do paciente da dor, os resultados do Grupo A aumentaram significativamente durante o período de tratamento (c2 = 10,99 p = 0,0118), enquanto que os de patentes do Grupo B não (c2 = 2,456 p = 0,483). A diferença de pontuação entre os dois grupos de tratamento também foi clinicamente significativa. Pontuações VAS de ambos os grupos mostraram uma redução estatisticamente significativa durante o período de tratamento (p <0,0001 para ambos os grupos). No entanto também observamos uma diferença clinicamente significativa entre os grupos, com maior redução dos escores no grupo A (p = 0,003). Grupo A, houve uma melhora clinicamente importante nos escores de avaliação do paciente de parestesia (c2 = 48,04 p = 0,002), enquanto nenhuma alteração estatisticamente significativa foi observada nesta avaliação entre os pacientes do grupo B (c2 = 3,575 p = 0,311), porém, houve um aumento de 4 pontos no modo de pontuação de Pré-tratamento de visita final. Escores de avaliação do paciente da medicação do estudo foram significativamente maiores entre os pacientes do grupo A em comparação ao Grupo B (p = 0,022). Avaliações de tolerabilidade Os resultados das avaliações de segurança são apresentados na Tabela 3. Os acontecimentos adversos registados durante o período de tratamento estão resumidos na Tabela 4. Não há eventos adversos graves foram observados em ambos os grupos. No Grupo A, 8/39 pacientes apresentaram eventos adversos, com 5 pacientes que apresentam um evento adverso, e 3 pacientes que apresentaram eventos adversos 2 cada. No Grupo B, 5/40 pacientes apresentaram eventos adversos, com um paciente que apresenta um evento adverso e quatro pacientes que apresentaram eventos adversos 3 cada. Observou-se um aumento de peso clinicamente significativa durante o estudo (p <0,001) entre os pacientes do grupo A. O mesmo era verdade para os pacientes do Grupo B (p <0,0007). Houve diferença clinicamente importante entre os dois grupos em termos de mudança de peso ao longo do estudo (p = 0,9978). Nenhuma alteração clinicamente significativa foi observada na freqüência cardíaca entre os pacientes de ambos os grupos (p = 0,131 para o Grupo A p = 0,07 para o grupo B).

Houve diferença clinicamente importante entre os dois grupos durante o período de tratamento (p = 0,377). A pressão arterial sistólica não variaram significativamente durante o estudo entre os pacientes de ambos os grupos (p = 0,72 para o Grupo A p = 0,324 para o Grupo B). Além disso, não houve diferença estatisticamente significativa entre os dois grupos ao longo do estudo (p = 0,91). Nenhuma mudança foi observada na pressão arterial diastólica durante todo o período de tratamento (p = 0,337 para o Grupo A p = 0,47 para o grupo B), não havendo diferença estatisticamente significativa (p = 0,966) detectada entre os grupos .. A proporção de pacientes com eventos adversos foi similar entre os dois grupos de tratamento (p = 0,378), como foi a duração dos eventos (p = 0,352) e a sua severidade (p = 0,989).

Não se observaram quaisquer eventos adversos graves durante o decurso deste ensaio clínico. Discussão Os resultados deste estudo demonstram uma superioridade da combinação de citidina, uridina, vitamina B12 e em relação à administração de uridina e citidina sozinho, dos sinais e sintomas associados com a anemia. Enquanto houve uma melhora em ambos os grupos nas medidas de eficácia, especificamente MCV e MCH, e as avaliações do paciente / médico, apenas os pacientes do Grupo A atingido intervalo de referência de laboratório para MCV, MCH e níveis séricos de vitamina B12. Melhorias nas pontuações das avaliações realizadas pelos pacientes e pelo médico foram observados em ambos os grupos. No entanto melhoria foi drasticamente superior entre os pacientes do Grupo A. As pontuações VAS de ambos os grupos mostraram uma redução significativa durante todo o período de tratamento do estudo, indicando redução da dor entre os pacientes levando apenas os nucleótidos.

A diferença na disposição do paciente para prosseguir o tratamento do estudo no final do período de tratamento de 60 dias também foi surpreendentemente favorável no grupo A, em comparação com o grupo B. medidas de segurança, tais como os sinais vitais não variam em qualquer dos grupos de tratamento durante todo o período de estudo, e o aumento de peso observadas em ambos os grupos de tratamento pode ser atribuída a recomendações dietéticas feitas para cada paciente por investigadores. Tolerabilidade geral foi satisfatório nos dois grupos, sem eventos adversos graves notificados. As avaliações laboratoriais alterados observada incluindo hematócrito, bilirrubina elevada e desidrogenase lática pode ser atribuído diretamente à anemia, resultante de uma destruição intramedular de desenvolvimento células anormais do sangue (1,2). Os dados estão representados como a média (± DP). * = Horas. Existem amplas referências na literatura (1,3,5) e estados de senso comum que a administração de vitamina B12 em pacientes com anemia megaloblástica ajudarão a, se não completamente, reverter o quadro clínico. No entanto, o aumento dos níveis de vitamina B12 entre os pacientes que tomam única uridina e citidina é de interesse, como é a sua melhora geral que, embora não tão impressionante como a resposta entre os pacientes do Grupo A, ainda era digno de nota.

Sugerimos que, enquanto a terapia com vitamina B12 pode trabalhar para normalizar os resultados dos exames de laboratório, os nucleotídeos adicionados podem atuar como adjuvantes em melhorar a dor associada e parestesia relatada entre muitos dos pacientes por meio de ajudar na regeneração de estruturas neurais comprometidos. Esperamos que os resultados deste ensaio clínico contribua para a literatura sobre a terapia de nucleotídeos oral, em particular no contexto do componente neuropática de anemia também abrir a porta para a discussão da terapia de nucleótidos para outras condições dolorosas neuropáticas.

Agradecimentos:

 Os autores gostariam de agradecer ao Prof. Oscar Roberto Guimarães para obter ajuda com os exames laboratoriais durante o estudo, Lisa Oliveira, Rachelle Salem, e Erica Glasman para revisão da literatura e gerenciamento de dados. Obrigado também a Mariana Thomé, Maria da Glória Costa Reis Monteiro de Barros, Cícero de Campos Dutra, e João Gabriel Lima Daher para monitoramento de estudo, e para o Evolution Consultoria para elaboração de protocolo e análise estatística.

Autor

Dr Rafael Higashi

Dr Rafael Higashi

Neurologista, Nutrólogo

Mestrado em medicina - neurologia no(a) uff.